研究者たちは、ゼブラフィッシュで見つかったタンパク質HMGA1が休眠遺伝子を再活性化することにより損傷したマウスの心臓を修復し、人間の心臓再生への新しい希望を提供できることを発見しました。
Hubrecht InstituteのBakkersグループの科学者は、ゼブラフィッシュにあるタンパク質を使用して損傷したマウスハートを修復することにより、大きなブレークスルーを達成しました。彼らの研究では、タンパク質HMGA1がゼブラフィッシュの心臓再生に不可欠であると特定しました。マウスでは、HMGA1は休眠回復遺伝子を再活性化し、心臓の拡大などの有害な副作用なしに心臓の回復を可能にしました。ダッチハート財団とハルテキンド財団に支援されたこの画期的な研究は、心不全と戦うための再生療法の開発に向けた重要な進歩を表しています。調査結果は本日（2025年1月2日）に公開されました自然心血管研究。
ゼブラフィッシュタンパク質研究
心臓発作の後、人間の心臓は再生できない何百万もの筋肉細胞を失い、しばしば心不全をもたらし、心臓が血液を効率的にポンピングするのに苦労します。しかし、ゼブラフィッシュは、心筋細胞を再生する顕著な能力を持っています。心臓が損傷すると、60日以内にその機能を完全に回復できます。
「なぜ一部がわかりません種ゼブラフィッシュを研究し、他の種と比較することにより、心臓再生のメカニズムを明らかにすることができる。これは、最終的に人間の心不全を防ぐための治療につながる可能性があります。」
タンパク質中心の心臓修復
研究チームは、ゼブラフィッシュで心臓の修復を可能にするタンパク質を特定しました。 「私たちは、ゼブラフィッシュの心臓をマウスの心臓と比較しました。これは、人間の心臓のように、再生できません」と、研究の最初の著者であるデニス・デ・バッカーは言います。
「私たちは、心臓の損傷した健康な部分における遺伝子の活性を見ました」と彼は説明します。 「我々の発見は、HMGA1タンパク質の遺伝子がゼブラフィッシュでは心臓の再生中に活性であるが、マウスでは活性ではないことを明らかにした。これは、HMGA1が心臓修復に重要な役割を果たすことを示した。」
通常、細胞が多く成長する必要がある胚発生中は、HMGA1タンパク質が重要です。ただし、成体細胞では、このタンパク質の遺伝子がオフになります。
遺伝子活性化のメカニズム
研究者は、HMGA1タンパク質がどのように機能するかを調査しました。 「HMGA1がクロマチンで分子の「障害」を除去することを発見しました」と、共同著者のMara Bouwman氏は説明します。
クロマチンはパッケージ化する構造ですDNA。しっかりと詰め込まれている場合、遺伝子は非アクティブです。開梱すると、遺伝子は再び活性になる可能性があります。 「HMGA1は道をクリアします。そうすれば、休眠遺伝子が仕事に戻ることを許可します」と彼女は付け加えます。
魚から哺乳類への研究を翻訳します
タンパク質が哺乳類で同様に機能するかどうかをテストするために、研究者はそれを地元で損傷したマウスハートに適用しました。 「結果は驚くべきものでした。HMGA1タンパク質は、心筋細胞を刺激して分裂および成長し、心臓の機能を大幅に改善しました」とBakkers氏は言います。驚くべきことに、細胞分裂は損傷した領域でのみ発生しました。これは、修復が必要な場所です。 「過度の成長や心臓の拡大など、悪影響はありませんでした。また、健康な心臓組織に細胞分裂は見られませんでした」とBouwman氏は強調します。 「これは、損傷自体がプロセスをアクティブにするための信号を送信することを示唆しています。」
その後、チームは、ゼブラフィッシュ、マウス、および人間におけるHMGA1遺伝子の活性を比較しました。人間の心では、成体マウスのように、HMGA1タンパク質は心臓発作後に生成されません。ただし、HMGA1の遺伝子は人間に存在し、胚発生中に活性があります。 「これは、人間の心臓の再生能力を解き放つことができる遺伝子療法の基礎を提供します」とバッカーズは説明します。
将来の方向性と共同作業
これらの発見は、安全で標的を絞った再生療法のためのドアを開きますが、まだやるべきことがたくさんあります。 「診療所に持ち込む前に、治療をさらに洗練してテストする必要があります」とBakkers氏は言います。 「次のステップは、タンパク質が培養におけるヒトの心筋細胞にも機能するかどうかをテストすることです。私たちはこのためにUMCユトレヒトと協力しており、2025年には、サミットプログラム（Drive-RM）が心臓の再生をさらに調査し始めます。」
研究のコラボレーションを強調します
この研究は、Hubrecht Institute以降の科学者を集めました。これは、アウトリーチコンソーシアムの一部として実施され、ダッチハート財団によって資金提供されましたHartekind Foundation。アウトリーチコンソーシアムは、オランダの先天性心臓障害のある患者の治療に関与する研究機関とすべての学術病院とのコラボレーションです。 「通常、私たちのグループはゼブラフィッシュにのみ焦点を当てています」とブーマンは言います。 「しかし、私たちの発見が哺乳類にどのように適用されるかを理解するために、私たちはマウス研究の専門家であるヴァン・ルーイ・グループとクリストフェルス・グループ（アムステルダムUMC）と協力しました。HubrechtInstituteの単一のセルコアのおかげで、詳細なレベルで心臓再生を研究することができました。」
「これらのコラボレーションをセットアップできたことは非常に幸運です」とBouwmanは続けます。 「それは、発見をゼブラフィッシュからマウスに、そして最終的には人間に翻訳することを可能にします。私たちはゼブラフィッシュとその心を再生する驚くべき能力から多くを学んでいます。」
指示対象：「クロス固有のコンプレッサンのもっくりHMGA1は、H3K27ME3レベルを心臓切断と心臓の促進に促進します。 Marta Vigil-Garcia、Lieneke Kooijman、Rob Janssen、Ingeborg B. Hooijkaas、MarieGünthel、Kimberly J. Visser、Misha Klerk、Lorena Zentilin、Mauro Giacca、Jan Kaslin、Gerard JJ Boink、EVA of Rooj、vincent M.自然心血管研究。
2：10.1038/s44161-024-00588-9
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